免疫学概述

现代免疫学定义

现代免疫学是一门研究机体识别和清除非己物质的科学。

注意：

  1. 引起机体免疫应答的的物质不一定与病原体有关
  2. 免疫不一定对身体有益，还可能有病理损伤
  3. 引起免疫反应的通常是与机体结构成分不同的异物

免疫系统

免疫系统包括：免疫器官、免疫细胞和免疫分子

1）免疫器官

免疫器官分为中枢免疫器官和外周免疫器官

a）中枢免疫器官：淋巴细胞等免疫细胞分化成熟的场所

胸腺：T细胞发育和分化的场所；从皮质到髓质T细胞逐渐成熟；胸腺随年龄逐渐退化。

骨髓：是造血干细胞向血细胞分化的器官；是众多血细胞产生的场所；B细胞在骨髓发育成熟；同时也是免疫应答的场所（记忆细胞和长寿浆细胞在骨髓激活全身体液免疫）

b）外周免疫器官：淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所

脾脏：血液滤器，免疫应答场所

  • T、B细胞的主要定居地，初次免疫应答产生抗体的主要场所
  • 基本结构：由充满血液的红髓和富含淋巴细胞的白髓构成。
  • 白髓：动脉周围有大量淋巴细胞聚集，由浅皮质区到深皮质区分别聚集了B细胞和T细胞；大群初始B细胞聚集形成初级淋巴滤泡，经过抗原刺激之后形成次级淋巴滤泡。

淋巴结：为高度分化的淋巴组织

  • 功能：过滤淋巴液、捕捉外源抗原物质、为T，B淋巴细胞提供微环境
  • 结构：
    • 皮质区——靠近被膜，B细胞聚集在FDC网中

    淋巴结静脉血管的解剖学特征：HEV（高内皮小静脉）—— 淋巴细胞进出淋巴结的通道

    • 髓质区 —— 靠近内侧，T细胞集中区域

B细胞相对密集集中的区域为初级淋巴滤泡
经过抗原（T细胞）刺激之后分裂增殖形成生发中心（次级淋巴滤泡）

黏膜免疫系统：分布在黏膜固有层的淋巴组织。小肠黏膜绒毛细胞下分布聚集的小细胞为皮氏小结，是小肠识别外来抗原和进行免疫应答的场所。

2）免疫细胞

a）粒细胞
  • 特征：细胞胞浆中含有胞浆颗粒。
  • 分类：根据着色特征可以分为：嗜碱性、嗜酸性、中性粒细胞
    • 中性粒细胞：胞浆能和甲基蓝和伊红均可结合；胞浆颗粒中有大量蛋白水解酶、过氧化物酶和各类防卫物质；主要起吞噬异物的功能
    • 嗜碱性粒细胞：胞浆和甲基蓝结合；胞浆颗粒中有组胺、5-羟色胺、肝素等炎症介质；主要介导炎症相关反应
    • 嗜酸性粒细胞：胞浆可以和伊红结合；胞浆颗粒中有碱性蛋白肽和阳离子蛋白；主要起防御寄生虫和介导炎症反应
b）单核——巨噬细胞
  • 特征：体积大有极强的吞噬能力和运动能力；胞浆中富含溶酶体，内质网、高尔基体和线粒体均很发达
  • 功能：主要起吞噬异物作用

单核细胞落户于组织之后分化为巨噬细胞

c）树突状细胞（DC）
  • 特征：细胞具有许多分支，表达高水平的MHC(2)分子
  • 功能：通常可以激活T细胞，进行抗原呈递，还有可以表达Fc受体和补体受体
d）淋巴细胞
  • 特征：
    • 未活化时，体积小细胞核大没有吞噬能力，此时细胞处于细胞周期的G0期；
    • 受到抗体激活后，分化成为淋巴母细胞，开始分裂分化成三种淋巴细胞：B细胞、T细胞和NK细胞以及其效应细胞
  • 分类和功能：
    • T细胞分为：辅助T细胞（表面有CD+4膜蛋白），主要起辅助B细胞和巨噬细胞活化的作用；调节T细胞（表面有CD+4膜蛋白），主要其抑制过度活化的免疫细胞；杀伤性T细胞（表面有CD+8膜蛋白），主要裂解靶细胞释放其中抗原；记忆T细胞等
    • B细胞分为：记忆B细胞；浆细胞，合成分泌抗体和进行抗原递呈（膜上有IgM和IgD抗体分子）
    • NK细胞：主要杀伤裂解靶细胞，分泌细胞因子；表面分子与B细胞、T细胞所有的膜分子相对
e）淋巴细胞循环
  • 功能：
    • 回收组织中的体液、蛋白质、外来抗原和少量树突细胞，并送入外周淋巴器官中
    • 为淋巴细胞在外周免疫器官和血液循环系统中的往复循环提供运输条件
  • 特点： 由遍布全身的淋巴管网络串联外周免疫器官，形成淋巴循环网络和组织过滤系统

免疫细胞膜分子

免疫细胞膜分子

1）概况

  • 每种免疫细胞都有独特的膜蛋白表达谱。在不同的发育阶段膜分子组合也会发生变化。
  • 膜分子是细胞分化成熟和活化的标志
  • 常见免疫细胞主要标志膜分子：CD3只表达于T细胞；CD4分子阳性T细胞为辅助T细胞；CD8为细胞毒T细胞；CD25和CTLA-4在活化T细胞中高表达，在记忆T细胞中表达较少
  • 免疫细胞表面主要功能分子：
功能分子 主要分布细胞 主要功能
TCR-CD3 T细胞 特异性识别抗原，参与信号转导
BCR-lga/bga/b B细胞 特异性识别抗原，参与信号转导
CD4/CD8 T细胞 辅助TCR识别MHC分子
CD19/CD21/CD81 B细胞 辅助BCR识别抗原
补体受体（FcR） 吞噬细胞、B细胞 参与调理吞噬，活化免疫细胞
MHC分子 抗原呈递细胞（APC） 递呈抗原肽
lgFc受体 吞噬细胞、DC、NK、B、肥大细胞 调理吞噬、抗体依赖性细胞毒作用、超敏反应、免疫调节
  • CD分子命名：如果来自不同实验室的单抗识别的为同一分化抗原，就归为一个分化群。

2）粘附分子

  • 概述：粘附分子是介导细胞与细胞之间、细胞于细胞外基质之间相互附着的分子总称
  • 结构分类：整合素、选择素、钙黏蛋白和免疫球蛋白超家族黏附素
  • 功能：是参与免疫细胞识别活化信号转导的分子基础
  • 举例：免疫细胞穿过毛细血管壁、CTL和NK细胞于靶细胞之间的杀伤作用

3）T细胞膜分子

  • TCR-CD3复合分子：TCR分为 αβ\alpha \beta-TCR和γδ\gamma \delta-TCR两种类型，分别由对应两种蛋白质形成的异源二聚体。CD3分子由五种肽链构成，功能为介导TCR识别抗原之后的信号传递
  • CD4/CD8: 也成为TCR辅助受体，CD4为单链分子，CD8为双链αβ\alpha \beta异源二聚体组成。在T细胞与APC相互作用过程中，CD4和CD8与APC膜上的MHC分子的非多态样区域结合，稳定TCR-抗原肽-MHC分子结构，该分子胞内段与PTK结合参与信号转导
  • CD28/CTLA-4: CD28和APC表面b7分子结合产生协同刺激信号，使未活化的T细胞活化。 CTLA-4被诱导表达于活化T细胞，CD28与B7的亲和力更高，与B7结合后能产生抑制信号或诱导T细胞凋亡

4）B细胞膜分子

  • BCR复合分子：成熟B2细胞同时表达mlgM和mlgD，并与lgα\alpha和lgβ\beta以非共价键形式组成BCR复合分子。
  • CD19/CD21/CD81: 它们被称为BCR辅助受体。
  • B7： 在活化B细胞中表达增强，是T细胞CD28和CLTA-4的配体。主要功能为专职APC激活T细胞的关键分子。

抗原

抗原的概念

免疫系统进行免疫应答的基础是所表达对免疫识别受体对外来物质的有效识别。

1）抗原

  • 抗原：能被抗体结合的分子或者说是能通过与TCR、BCR结合从而诱发免疫系统产生抗原的分子
  • 抗原性：抗原被ab或TCR特异性识别的特点
  • 免疫原性：免疫原性指能诱导体液性与细胞性媒介免疫应答在机体内发生的特性，具有免疫原性的物质可称为免疫原。决定抗原之免疫原性的主要因素是分子构成和理化性质。一般分子越复杂分子量越大诱导的免疫反应越强烈
  • 抗原表位：是指抗原表面上决定抗原特异性的化学官能团，其可被免疫系统（尤其是抗体、B细胞或者T细胞）识别，也是抗原分子上与抗体或淋巴细胞受体结合的部位
    • 抗原表位分为两种：线性表位（基于其蛋白质的一级结构）和构象表位（基于表面的三维特征和形状）
    • B细胞表位：抗原中能被BCR识别的部位；识别构象表位；具有构象特异性，抗原分子变性之后可能失去某些b细胞表位；主要以微生物表面的分子为主要靶抗原。
    • T细胞表位：蛋白质分子中被MHC分子呈递并被TCR识别的肽段伟T细胞表位；识别线性表位（氨基酸特征序列）；没有构象依赖性，变性处理不会影响T细胞表位；

凡是胚胎细胞阶段免疫细胞没接触过的抗原都会被识别为外来抗原

对比：

T细胞表位 B细胞表位
主要识别抗原肽 识别蛋白质、多糖、脂肪、脂多糖、DNA和RNA
被MHC分子呈递给TCR 与BCR或抗体结合
线性 构想依赖性或者线性
9肽或12-17肽 3-5个在空间上毗邻的氨基酸侧链或者类似体积的大分子抗原决定簇
与抗原位置无关 主要表位位于抗原分子的表面
  • 抗原的分类：
    • 按是否依赖Th细胞分：
      • TD（T-dependent）抗原: 需要CD4+Th细胞参与诱导；主要包括蛋白质抗原和其他大分子与蛋白质抗原的复合物
      • TI（T-independent）抗原： 不需要Th细胞参与；有适当间隔重复的B细胞表位，还能同时与BCR和丝裂原受体结合；常见细菌表面的多聚体大分子
    • 按抗原来源分：
      • 内源性自身抗原：指宿主自身编码的抗原
      • 外源性非己抗原：非宿主编码的大分子

      • 遵循自身耐受，外来攻击原则

    • 环境抗原：指环境中普遍存在、人体经常接触的抗原物质，但是这些异物抗原不会引起免疫应答，形成了免疫耐受状态。

2）半抗原

  • 概念：能够被TCR或者BCR识别，但是不能独立诱导免疫应答的物质被称为半抗原；缺乏免疫原性，但可以作为表位的一部分和受体或抗体特异性结合
  • 当半抗原与其他大分子载体结合的时候，抗原-载体复合物会具有免疫原性。此时引起的免疫反应将会同时针对半抗原和载体

固有免疫系统识别

“危险信号” —— PAMP

  • 概念： 微生物特有（有别与动物组织成分）的有机大分子被称为病原相关模式分子（pathogen associated molecular pattern, PAMP）
  • 举例： 革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）、革兰氏阳性菌的肽聚糖（PG）、白色念珠菌的胞壁多糖、病毒双链RNA等

感应“危险信号” —— PRR

  • 概念： 固有免疫细胞表达的一系列能够识别PAMP的模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）
  • 举例： Toll样受体（TLR）、清道夫受体（scavenger receptor）、CD14等
  • 功能： PRR与PAMP识别结合将会诱导固有免疫细胞的活化，启动固有免疫应答；PRR多样性相比BCR和TCR有限，但是能持续性高表达；在发生微生物感染时第一时间发挥免疫识别作用，激活固有免疫细胞来抑制微生物在体内的扩散

固有免疫应答

免疫分子

抗体的概念

  • 是免疫系统在抗原刺激下，由B细胞或记忆B细胞增殖分化成的浆细胞所产生可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白，主要分布在血清中，也分布于组织液、外分泌液及某些细胞膜表面

抗体的结构

  • 由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接的Y形的单体。每条肽链分别由 2~5个约含110个氨基酸，序列相似但功能不同的结构域（又称功能区）组成
  • 重链和轻链
    • 重链：不同的重链与轻链组成完整的抗体分子，分别被称为IgM、IgG、IgA、IgD、IgE
    • 轻链：轻链分为κ\kappa链和λ\lambda链，据此可将 Ab 分为两型 (type)，即κ\kappa型和λ\lambda型。
  • 可变区和恒定区
    • 可变区：重链和轻链的V区分别称为Vh和Vl，有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区。抗体分子中轻链和重链靠近N端的氨基酸序列变化比较大，形成的结构称为可变区; 高变区形成和抗原表位互补的空间构象，称为互补决定区（complementarity determining region, CDR）; Vh和Vl共6个CDR共同组成Ab的抗原结合部位（antigen-binding site）
    • 恒定区：重链和轻链的C区分别称为Ch和Cl，靠近C端的氨基酸序列相对恒定的区域称为恒定区; 不同型Ab的Cl长度基本一致，但是Ch长度不一；尽管V区各异，但其C区氨基酸组成和排列顺序比较恒定，其免疫原性相同
    • 铰链区：含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，能改变Y形两臂的距离；铰链区易被蛋白酶水解；另：IgM和IgE没有铰链区
  • 抗体的辅助成分
    • J链：富含半胱氨酸的酸性糖蛋白，负责链接5个IgM或链接2个IgA
    • 分泌片：为分泌型IgA分子的辅助成分，由黏膜上皮细胞合成和分泌，并结合于IgA二聚体上，形成sIgA；功能为避免SIgA的铰链区受到蛋白水解酶的降解，并介导抗体转运到膜表面